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而在咸康五年（公元339年）年初，庾亮却命令毛宝和樊峻率一万精兵进驻了邾城。庾亮的这一具有挑衅性的动作让刚与慕容皝交战失败的石虎十分恼火。咸康五年（公元339年）八月，他命令夔安为大都督，率领石鉴、石（冉）闵、李农、张貉、李菟等五将军，提兵五万人进攻东晋荆州、扬州的北部边境，另以二万骑兵进攻邾城。毛宝在敌军犯境后连忙向庾亮求救，但庾亮却淡定地认为邾城城池坚固，因此没有及时地派兵增援。
此时的石赵王国军队虽然不敌北方的慕容部，但是对付东晋军队来说却游刃有余。开始，石赵王国军队七千余骑兵渡过汉水，进攻桓宣驻守的襄阳，庾亮命令司马王愆期、辅国将军毛宝领兵救援。石赵军队三面围城，通过挖地道逐渐地逼近城墙后就开始了攻城，桓宣挑选敢死之士，出其不意地发起反攻，杀伤数百敌军，于是，石赵王国军队撤围而去。
但到了九月，战况却发生了逆转。石（冉）闵在汉水之南击败晋兵，斩杀了晋将蔡怀；夔安、李农则攻陷了东晋的沔南基地；石宣部将朱保又在白石（安徽省含山市西南）击败晋兵，杀死郑豹、谈玄、郝庄、随相、蔡熊等五将军；接着，张貉又攻陷了邾城，在邾城的西边击败了毛宝，东晋军队死亡六千余人，毛宝、樊峻只得突围南逃，被追杀到长江边上，二人均跳入长江之中被溺死了。之后，夔安率军进据胡亭（湖北省安陆县西北），并向江夏挺进，义阳将军黄冲、义阳（河南省信阳市）太守郑进全部投降石赵王国。继而，夔安又进围石城（湖北省钟祥市），竟陵（湖北省潜江县）太守李阳率军迎战，击破了石赵军队，共斩首五千多级，这样，夔安才率军退去，不过在退却中仍然大肆抢掠汉水以东地区，还裹挟七千多户东晋居民而还，并将他们迁往幽州和冀州。很久以后，桓宣才派兵将南阳各郡被抢掠至石赵王国的居民共计八千多人给抢了回来。
年初的时候，庾亮就曾经上书请求迁镇石城，当时，由于蔡谟等人的反对，朝廷一直没有允许，此时，庾亮还在上书要求。但是，当他听到邾城陷落、毛宝投江溺死之后，就不再提移镇的事情了，还上书谢罪，从征西将军自贬三级，自我降为代理安西将军。
所谓不作不死，东晋军队在年初虽然取得了进攻成汉国巴郡、江阳的胜利，但在与暴君石虎的较量中却被虐成了狗。而成汉帝国也趁机发动了反攻，到这一年的年底，成汉国新任的镇东将军李奕率军进攻东晋的巴东（重庆市奉节县东），斩杀了东晋的守将劳杨。
邾城之败让雄心勃勃的庾亮忧愤成疾。当时朝廷鉴于王导、郗鉴都已经相继去世了，于是决定征召庾亮为司徒、扬州刺史、录尚书事，让他回建康主持大局。如果连命都保不住了，就算是加九锡又能怎样呢，于是庾亮推辞了。庾亮问术士戴洋有何治病良方，戴洋回答道：“荆州受兵，江州受灾，大人可离开这两州。”庾亮追问道：“这样的话，就能解了么？”戴洋回答：“是晚了些，但总比不离开的好。”但是，庾亮最终还是没有交出荆州、江州刺史的位置。
不久之后，庾亮就进入了弥留之际，戴洋对庾亮说：“苏峻之时，大人在白石祠曾经祈福，许诺给牛，至今没有兑现，因此，被此鬼所拷问。”庾亮回答：“有这么一回事，你敢情是神人啊。”有人问戴洋庾亮还能活多久，戴洋说要到明年，当时大家看到庾亮的情况很危急，都不太相信，但是，庾亮仍然拖到了第二年。
就在庾亮的弥留之际，桓温利用自己的假期快马加鞭地赶到了武昌，与预先来到这里的长公主会合后，终于见到了庾亮的最后一面。当时桓温在庾亮的病床前守候了大半天，才等到庾亮的神志略为清醒一点。庾亮见到了桓温之后微微地动了动嘴，似乎想要说话，于是桓温就把耳朵凑到了庾亮的耳边，之看到庾亮嗫嚅了好一阵子，才断断续续地说道：“桓温，我快要死了，临死前就给你一些告诫吧。我打自少年起就一直意气风发，我自为官后也一路晋升，从无障碍，很快就位高权重了，这是多么的称心如意呀！可惜，这人生的磨难在我成名之后才接二连三的陆续到来，以致最后造成无数的遗憾。要牺牲那么多人的性命来挽回自己的名声，到底值不值呢？这人哪，磨难是来得越早越好呐，少年时多经历些磨难，到了中年后就会没那么多的挫败了。桓温，我是看好你的，你要记住，趁自己现在年轻，要多经历些磨难！”
桓温把头停驻在庾亮的胸前，准备跟他再说上两句谢恩的话，庾亮却又已经昏迷过去了。
就在咸康六年（公元339年）的正月初一，在王导去世的半年后，使持节，都督江州、豫州、益州、梁州、雍州、交州、广州七州诸军事，司空，都亭侯庾亮也去世了，终年五十二岁，追赠太尉，谥号为文康。
庾亮去世的时候，身边陪伴的亲友无不嚎啕大哭，长公主司马兴男哭得尤其哀伤，桓温扶着妻子的肩膀，希望能够多减轻她一点哀伤。别人在一边痛哭，桓温却在另一边思潮翻涌，感慨万千：“庾大人于我们桓家有大恩，他本身也是一个很正派的人，他的文采、他的风度、他的理想、他的意志无不足以成为世人的楷模，可是这位高权重的亲人于天下而言既做了很多的兴利除弊的实事却又造成了太多的烦扰甚至灾难，看来，就算是位高权重的人也未必代表着他就是正确的化身，光有抱负和毅力也未必能够实现出理想中的结果出来。庾大人最后的郁郁而终倒是可以成为我今后成长路上的一个深刻的反面教训呢。如果我象他那么的刚愎自用的话，就算我将来能够爬上像他跟一般高的位置，最后也难免会以失落收场。我将来要学习的东西还多着呢，庾大人最后对我说的那几句遗言倒是真心实意，很值得我的反复深思。”
当庾亮的棺椁运回建康以后，晋成帝亲自临丧。作为庾亮妹夫的何充也参加了下葬仪式，他触景生情，叹息着说道：“埋玉树于土中，使人情何能已。”
王导、郗鉴、庾亮这三位东晋王朝的股肱重臣在差不多半年的时间里，都接二连三地相继陨落了，他们之间的恩怨情仇也随风而去了。在纷繁复杂的局势下，他们临终前所精心挑选出来的继承人又会如何把他们相互之间的政治博弈传统延续下去呢？我们的主人公桓温会因此而获得更多的发展机会吗？
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